Zwischen letzter Zigarette, Ehebruch und Selbstbetrug sucht ein Mann nach einem Heilmittel gegen das Leben.
Der wohlhabende Triestiner Zeno Cosini fühlt sich seit jeher krank, obwohl die Ärzte keine organische Ursache finden. Gedächtnisschwäche, Schlaflosigkeit, eingebildete Beschwerden und vor allem seine Unfähigkeit, mit dem Rauchen aufzuhören, führen ihn schließlich zu einem Psychoanalytiker. In den Sitzungen lässt Zeno sein Leben Revue passieren: das schwierige Verhältnis zu seinem Vater und dessen Tod, seine ewigen „letzten Zigaretten“, seine Suche nach einer Ehefrau und seine Liebe zu Ada Malfenti. Nachdem Ada ihn zurückweist, macht er kurzerhand auch deren Schwester Alberta einen Antrag und heiratet schließlich Augusta – ausgerechnet jene Schwester, die er ursprünglich am wenigsten begehrte. Die scheinbare Notlösung erweist sich als erstaunlich glückliche Ehe.
Doch Zeno bleibt voller Widersprüche. Obwohl er Augusta liebt, beginnt er eine Affäre mit der jungen Carla. Zugleich verbindet ihn eine von Konkurrenz und Eifersucht geprägte Freundschaft mit seinem Schwager Guido, Adas Ehemann, dessen geschäftliche Unternehmungen scheitern und der schließlich stirbt. Zeno deutet und rechtfertigt sein Verhalten immer wieder neu und widersetzt sich zunehmend den Erklärungen seines Psychoanalytikers. 1916 bricht er die Behandlung ab und entdeckt ausgerechnet im Krieg sein Talent als Geschäftsmann. Seine vermeintliche Krankheit erscheint ihm nun als allgemeiner Zustand des Menschen: Nicht der Einzelne ist krank, sondern das Leben und die moderne Zivilisation selbst. Das Stück endet mit der düsteren Vision einer gewaltigen Explosion, die die Erde von der Menschheit und ihren „Krankheiten“ befreit.